long-term potentiation

• öğrenme ve belleğin nöral mekanizmalarından biridir. hatta en popüler ve yoğun çalışılmış olanıdır. glutamaterjik sinapsların eşsiz özelliklerinden olan long-term potentiation (ltp) aktivite bağımlı olarak sinaptik transmisyonun güçlendirilmesini ifade eder. ltp'nin bir çok farklı formu bulunmaktadır ve hangi formun ortaya çıkarıldığına göre kullandığı hücresel mekanizma farklılık gösterir.
  
  bazı formları presinaptik olarak eksprese edilir (pre-ltp) ve kainate reseptörleri, voltaj-kapılı kalsiyum kanalları, metabotropic glutamat reseptörleri (mglur), hcn kanalları gibi yolları kullanabilir. bir çok durumda sitozolik ca2+ konsantrasyonunda bir artış görülür ve camp-pka yolunun majör etkisi ile presinaptik nörondan serbestlenen nörotransmiter miktarı artar. böylece presinaptik nöronun postsinaptik nöron üzerindeki eksitatör etkisi güçlendirilmiş olur.
  
  ancak, en yoğun çalışılan ltp formu değişikliklerin büyük ölçüde postsinaptik olarak ortaya çıktığı nmda reseptörlerine bağlı olanıdır. nmdar-bağımlı ltp'de postsinaptik nöronun postsinaptik densitesine daha fazla ampa-tipi glutamat reseptörünün yerleştirilmesi söz konusudur. böylece presinaptik nörondan aynı miktarda glutamat serbestlense dahi sinaptik transmisyon güçlendirilmiş olur.
  
  bu formda ilk olarak presinaptik nöron postsinaptik nöronu depolarize etmeli ve nmda reseptörlerinin magnezyum bloğunu kaldırmalıdır. daha sonra ise kalsiyuma geçirgen olan nmda reseptörü ile sitozole büyük miktarda ca2+ akışı olur. ca+2 hücre içinde bir çok etki gösterir. nmdar-bağımlı ltp'de en önemli etkisi kalsiyum/kalmodulin-bağımlı protein kinaz ii (camkii) aktivasyonudur. kalsiyum bunu doğrudan sağlamaz; önce kalmoduline bağlanır ve ca2+/kalmodulin kompleksi camkii'i aktive eder. camkii aktive olduktan sonra nmda reseptörünün nr2b altbirimine bağlanır. bu bağlanma camkii'nin kalsiyum sitozolden uzaklaştıktan sonra dahi katalitik etkisinin yüksek olarak kalmasını sağlar. bu basamaktan sonra camkii sinapsta bir çok substratını fosforile eder.
  
  camkii hedeflerinden biri ampa reseptörlerinin glua1 altbirimidir. glua1 fosforilasyonu ile her bir ampa reseptörünün iletkenliğinde artış görülür. ancak deneysel çalışmalar göstermiştir ki bu etki vazgeçilebilirdir.
  
  camkii'nin diğer ve belki de daha önemli hedeflerinden biri syngap adı verilen bir proteindir. syngap bir ras/rap gtpaz aktive edici proteindir, defosforile halindeyken, postsinaptik densitede ampa reseptörlerinin de aynı bölgesine bağlandığı psd95 adı verilen bir iskele proteinine bağlıdır. bu sayede ampa reseptörlerinin bağlanabileceği postsinaptik densite alanını kısıtlamış olur. syngap'in camkii tarafından fosforilasyonunu takiben syngap psd95'den ayrılır ve postsinaptik densite daha fazla ampa reseptörü içerebilmek için hazır hale gelir.
  
  syngap'in fosforile olması ve sinapstan uzaklaşması sinapsta ras/erk yolunu uyarır ve ampa reseptörleri içeren veziküller membrana eksositoz ile yerleştirilir. ancak ampa reseptörlerinin eksositozu ve postsinaptik densitedeki iskele proteinlerinin modifikasyonlarına ek olarak, camkii'nin ampa reseptör yardımcı altbirimi tarp'ı da fosforile etmesi gerekir. tarp fosforilasyonunu takiben ampa reseptörü postsinaptik densitede psd95'e bağlanır ve postsinaptik densitede daha fazla ampa reseptörünün bulunması sağlanmış olur.
  
  long-term potentiation sırasında yukarıda kısaca ele alınan fonksiyonel değişiklere ek olarak sinapsın hacminde de bir artış görülür. bu olay aktin sitoskeletonunun polimerizasyonundan kaynaklanır. bunu sağlayan ise camkii'nin birbirine çok benzer iki rho guanine exchange factor olan kalirin ve trio proteinlerini fosforile etmesidir.